免疫治疗对肿瘤有用吗？肿瘤患者免疫治疗有效果吗？
肿瘤治疗中免疫治疗近两年非常火，因为在恶性黑色素瘤，经典霍奇金淋巴瘤中取得了非常显著的成绩，而且其他实体瘤患者通过免疫治疗也取得了长生存。
但是去年瑞士一位教授发表了一篇文章，首次证明胃部的幽门螺杆菌可能会削弱癌症免疫治疗的效果，所以很多人就担心有哪些因素会影响疗效。
幽门螺旋杆菌（图片来源：摄图网） Q 哪些因素会影响免疫治疗的疗效？ A 实际上有很多的因素，都会导致治疗疗效的差异性变化。除了幽门螺杆菌，还有病人的个体差异。 比如这三种情况可能也会影响免疫治疗效果： 01 和基因突变有关 ①驱动基因阳性的病人，常见的EGFR突变、AIL突变等，这类病人对免疫的应答比较差。 ②发生干扰信号通路的基因突变，比如JAK1/2、B2M、IFNGR1、IFNGR2、APLNR。 ③合并基因突变的病人，比如STK11/LKB1 突变或者STK11/KEAP1共突变。 02 和用药有关 ①长期使用糖皮质激素的患者。 ②长期使用广谱抗生素的病人。 03 其它因素 ①免疫荒漠型病人，这类病人对免疫治疗没有反应。 ②肿瘤负荷（癌细胞数量、肿瘤大小或癌症病灶总量）大的病人，会影响免疫用药效果。 注意：另外，还有一些未知的因素也需要临床中进一步地研究和探索。 Q 先免疫再化疗？还是先化疗再免疫？ A 从药物作用机制上来考虑，化疗和免疫可以同时进行。两药联合起到了1+1>2的疗效。 但是要注意不光要看疗效也要看到副反应，两种药同时应用会增加病人的不良反应的发生率，所以需要特别谨慎。 推荐患者在进行免疫治疗前要完善免疫检测点的检测。如果病人PD-L1高表达可以免疫单药，它的不良反应相对化疗来说会低得多也能改善生存。 但是对一些免疫表达不是很高，联合化疗的治疗肯定是高于免疫单药的。 在KENOTE-024研究中，研究随机到二线治疗失败的时间 （PFS2）反应了先用免疫治疗，对后线的化疗影响不大。 数据显示先免疫再化疗，病人获益更高达到了12.9个月。如果先化疗再免疫，病人获益时间只有4.2个月。 因此对于PD-L1高表达患者，先用免疫治疗再用化疗，可能效果更好。那么针对于PDL1非高表达患者，免疫联合化疗同步可能是最佳选择。 Q 免疫治疗用多久，什么时候可以停药？ A 目前停药的情况有两种：要么是患者个人原因，如费用问题，经济压力大等；要么是疾病进展、患者不能耐受，如严重的免疫不良反应，达到了三、四级，影响患者生活质量。 对于免疫治疗用多久这个问题是有争议的，晚期非小细胞肺癌免疫治疗持续时间通常是1-2年。 在多项三期的临床研究中，免疫治疗的时间通常不超过两年。最新有一项研究发现，对于三期不可切除的非小细胞肺癌的患者，给予一年的度伐利尤单抗治疗，病人取得了显著的获益。 而且纳入的晚期患者中，也发现了对于没有进展的患者使用了一年以后，相较于一年固定的免疫单药治疗给病人能带来更好的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS），那么这就说明一年以后终止免疫治疗可能会增加病人的复发风险。所以这项研究提示延长免疫治疗可能会更好。 如果患者接受两年的免疫治疗，出现了病理学的完全缓解，且液体的活检、循环肿瘤细胞检查看到肿瘤完全消失了以及PET-CT检查没有问题。那么这个时候是可以停药的。如果病人还有一些瘤体存在，可能需要再延长治疗。 Q 免疫治疗耐药后有哪些治疗方案？ A 原发性耐药指肿瘤患者初始接受免疫治疗完全没有反应/无效，相反病情发展迅速或进展。原发性耐药的患者需要改用化疗、抗血管生成、放疗等治疗方案。 继发性耐药是指最开始对免疫治疗有反应，但是经过一段时间之后肿瘤再次长大或者复发。 01 继发性耐药机制较复杂，多项研究证实了可能与5个方面有关 ①B2M 突变。 ②FNGR1/2或JAK1/2突变。 ③治疗后可引起免疫应答的有效的新抗原表达下降。 ④信号通路改变引起免疫微环境中CD8+T细胞浸润减少和功能下降。 ⑤免疫检查点抑制剂表达上调。 02 目前针对继发耐药的病人，主要有以下方法 ①BCTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。 ②增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，这个目前还在临床试验中。 ③调节肿瘤微环境。比如说把冷肿瘤变成热肿瘤。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用，直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 ④过继性免疫治疗(ACT)。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在乳腺癌和其他几种肿瘤看到了一定的疗效。 ⑤CAR治疗，也就是嵌合抗原受体。在血液肿瘤中是取得了良好的效果。 ⑥个性化的新抗原疫苗。目前也是在开展临床研究国家还没有获批。 ⑦调节肠道菌群。在日本有一些研究认为肠道菌群的移植或者迁移可能会提高免疫治疗的疗效。 ⑧化疗助攻。化疗联合免疫治疗。有一些免疫应答不太高，那么化疗加免疫在实体瘤、肺癌中能看到这些病人是获益的。 ⑨放疗助攻。免疫联合放疗能够改善耐药，使得病人获得更好的生存。 Q 有哪些指标能够预测免疫治疗的疗效？ A 01 肿瘤突变负荷（TMB） 最新非小细胞肺癌NCCN指南新增用于识别适合接受免疫治疗的肺癌患者。而且大量临床试验数据公布，TMB高表达的肿瘤患者是获益的。 02 PD-L1表达 PD-L1表达越高，疗效越好。而且来能够增加病人的疾病控制时间。尤其是PD-L1表达≥50%的晚期肺癌病人，免疫治疗单药也是CSCO指南一级推荐的。 03 微卫星不稳定（MSI） 是指微卫星不稳定性错配修复的一个缺失。在消化道肿瘤中，如果存在MSI的病人接受免疫治疗是能够获益的。 04 有明确的驱动基因 比如EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，一线接受免疫治疗会引起超进展，甚至疗效远不如靶向治疗效果好。 还有一些罕见的基因，比如RET突变可以用免疫治疗。KARS基因目前也被认为是免疫正向调节。但是另外一些基因突变信号通路上调，会导致对免疫治疗的疗效不佳。 总体来说：目前不存在单一完美、有效预测疗效的生物标志物，期盼未来有更多临床标志物能够给病人找到更合适的治疗方法。 Q 免疫治疗不良反应的常见症状有哪些？ A 免疫治疗总体来说跟化疗相比，它的不良反应还是相对比较少、轻、发生率也低。 大多数的病人免疫相关的毒性反应都是轻度的，当然也有一些中度和重度的。大多数病人在停药以后经过积极的处理都是可以自愈的。尤其是一些轻度的病人，处理以后不需要停止免疫治疗只有一些重度的病人，我们是要停药的。 免疫治疗相关毒性反应发生的时间是有个体化差异的。有的病人出现不良反应时间一周之内，有的一年多甚至两年以后才会发生免疫不良反应。大多数的免疫相关不良反应发生时间都是在两三个月左右。 最常见的主要是皮肤、胃肠道的毒性反应，还有免疫相关性肺炎和肝功能的毒性反应等。 01 胃肠道的反应 一般发生会早一些，出现腹泻、便秘。 02 皮肤毒性 大部分病人表现为斑丘疹和瘙痒。有一些病人还会出现水泡，这个时候就要分级了，一二级的病人不需要停药，只有三级、四级病人要停药甚至终身停药。 03 免疫相关肺炎 如果出现免疫相关肺炎，医生会积极处理。前提是在应用免疫药物的时候，要给病人做一个全面的评估，尤其是像合并有基础病变的病人，如肺纤维化、慢阻肺。 另外要做胸部CT作为一个基线评估，一旦用药以后，出现症状再复查胸部CT，才能评估是不是免疫相关性肺炎。 03 其它症状 临床症状。包括呼吸困难、咳嗽，发烧、胸痛。 内分泌的毒性。常见的有甲减和甲亢。相对来说甲状腺功能减低的病人比较常见，在临床上用甲状腺素片替代治疗就可以处理，不会涉及到停药。还有肾上腺毒性、垂体炎。垂体炎一般在免疫治疗中发生率是很低的。 肝毒性。要密切观察病人的肝功变化，关注转氨酶的变化，胆红素的升高等等。 肌肉骨骼的毒性。肾毒性、心脏毒性、眼毒性。就是眼部的视力模糊、色觉的改变，包括红眼症和畏光等等，如果能判断确实是用药以后出现的，在排除其他的因素，要积极的跟眼科的医生联系，做相应的处理就可以了。 神经性毒性。像脑膜炎，脑炎，脊髓炎，这些发生率很低。还有一些病人没有症状，只有一些影像学的症状。 注意：任何一个药都有不良反应，我们知道不良反应是什么情况，对于医生他判断地更准确，那么他对病人的处理就更到位，希望所有病人不用太担心免疫的不良反应。