胆道肿瘤药物:NuCanaplc宣布，III期临床试验NuTide:121停止

2022年3月2日，NuCanaplc宣布，III期临床试验NuTide:121 (NCT04163900)停止，该试验主要评估一类核苷酸类似物NUC-1031 (Acelarin)联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂用于晚期胆道癌患者一线治疗的安全性和有效性。该决定是在该研究的独立数据监测委员会(IDMC)在第一次中期分析中进行了事先计划的无用分析之后做出的。

众所周知，吉西他滨可用于治疗多种肿瘤，但其疗效受肿瘤细胞耐药的限制。NUC-1031是吉西他滨的氨基磷酸酯修饰物，被设计用于克服这些关键的耐药机制。

在此前的NUC-1301治疗晚期实体瘤的临床试验中，49名反应可评估的患者中，5名（10％）出现部分缓解，33名（67％）患者病情稳定，疾病控制率为78％。此外，Ib期ABC-08试验(NCT02351765)的数据显示，在所有胆道肿瘤亚型中，NUC-1031的客观缓解率(ORR)为44%，而且该药物在多个治疗周期中具有可接受的毒性。同时，FDA已授予NUC-1031（Acelarin）快速通道指定，作为晚期胆道癌患者一线治疗的潜在治疗选择。

也是基于上述情况，开展了这项III期NuTide:121临床研究，研究的主要终点包括OS和ORR，关键的次要终点包括无进展生存期、反应持续时间、安全性、药代动力学和生活质量。尽管NUC-1031+顺铂联合治疗比对照方案产生了更高的客观缓解率，但这并没有转化为总生存期(OS)获益。与标准化疗相比，该联合疗法不太可能达到试验的主要终点，即至少改善OS 2.2个月。这一令人失望的消息凸显了为胆道癌患者开发新药所面临的挑战。

其实，这已经不是胆道肿瘤一线治疗的首次失利了。M7824是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGFβ双抗，由两个部分构成，同时阻断了PD-1和TGF-B通路。初步临床数据也显示，M7824优于PD-1。但是此前，基于对数据进行的审查，默克公司宣布决定终止II期INTR@PIDBTC 055试验(NCT04066491)，该试验旨在评估bintrafusp alfa (M7824)联合吉西他滨和顺铂，用于局部晚期或转移性胆道癌患者的一线治疗。因为这项研究不太可能达到总生存期的主要终点，但同时并没有没有发现新的安全信号。值得注意的是，M7824在胆道肿瘤二线治疗中的疗效研究同样以失败告终。

胆道肿瘤（BTC）起病隐匿，侵袭性强且对常规放化疗不敏感，因此BTC的预后极差，5 年生存率仅 5%-15%。晚期胆道癌患者迫切需要新的治疗方法，因为一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年，目前标准的一线治疗仍是吉西他滨联合顺铂（GC）。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆管癌指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。

上述新药研究均以失败告终，那么胆道肿瘤一线治疗是否只能止步于此了？答案当然是“NO”！在今年的ASCO GI会议上，就公布了度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗胆道肿瘤患者的III期临床研究结果。2020年12月，度伐利尤单抗已被美国FDA授予孤儿药称号，用于治疗BTC。

此次公布的研究结果显示达到了主要研究终点。与安慰剂+GC相比，度伐利尤单抗+ GC显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。

这是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+GC与安慰剂+GC相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+GC是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。

尽管针对胆道肿瘤的研究多数以失败告终，但仍然不乏取得积极结果的研究。随着各类新药的不断面世、研究的不断深入，我们相信并期待胆道肿瘤领域能有更多更大的突破，为更多的肿瘤患者带来新的希望！