阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的临床疗效和安全性
近年来，一些全身治疗方案的批准导致了HCC治疗格局的改变。根据IMbrave150试验的积极结果，程序性死亡配体-1 （PD-L1） 抑制剂阿替利珠单抗和血管内皮生长因子 （VEGF） 抑制剂贝伐珠单抗的组合现在被认为是晚期肝细胞癌患者一线治疗的新标准。
由于晚期肝硬化患者的预后较差，Chilid-Pugh评分（CPS）>A的患者通常被排除在关键试验（包括 IMbrave150）之外，以避免混淆结果。重要的是，基线肝功能不仅是HCC患者总生存期（OS）的预后因素，而且还可能影响全身治疗的疗效和安全性。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的临床疗效和安全性尚未在肝功能受损和/或晚期接受过多种治疗方案的患者中得到充分评估。
本研究的目的是在现实世界队列中调查阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对晚期HCC的疗效和安全性，包括肝功能受损，体力状态受损以及先前全身治疗后的患者。共有155名晚期HCC患者接受了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，但一名患者由于严重血友病A而仅接受阿替利珠单抗治疗，出血风险高。由于肝功能数据不完整，无法充分评估基线CPS和/或ALBI评分，因此8名患者被排除在进一步分析之外。最终分析中总共包括147名患者，并被归类为IMbrave-IN（符合IMbrave-150研究入选标准；n = 74）或IMbrave-OUT（不符合IMbrave-150研究入选标准；n = 73）。
总的来说，116名患者（78.9%）被诊断患有肝硬化，两个亚组之间没有显著差异。根据CPS和ALBI评分评估肝功能。41名患者（27.9%）表现为肝功能受损（定义为CPS⩾B7），而根据ALBI评分的分层显示超过一半的队列中存在晚期肝功能障碍（ALBI等级⩾2）（n = 96，65.3%）。大多数CPS A5患者被归类为ALBI 1级，而大多数CPS A6患者为ALBI 2级。IMbrave-OUT亚组中的29名患者（39.7%）先前接受过全身治疗。
中位随访时间为6.2个月（范围，0.4-22.2个月），给予阿替利珠单抗/贝伐珠单抗治疗的中位数为6（范围，1-27）。在最后一次随访时，与IMbrave-IN患者相比，IMbrave-OUT亚组中的更多患者已停止治疗（82.2% vs 68.9%；p = 0.06），并且有明显更高的由于肝功能恶化而治疗停止的概率（13.7%对2.7%；p = 0.02）。
整个队列的mOS为10.8个月（95% CI：8.2–13.5），mPFS为5.1个月。IMbrave-IN亚组患者的mOS明显较长（IMbrave-IN 15.0个月与IMbrave-OUT 6.0个月；p < 0.001），且mPFS 明显延长（IMbrave-IN 8.7 个月与 IMbrave-OUT 3.7 个月；p < 0.001）
119例患者（81.0%）可评估放射学肿瘤反应。3例患者（2.0%）报告完全缓解（CR），27例（18.4%）有部分影像学反应（PR），整体ORR为20.4%。46例患者（31.3%）疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为51.7%。IMbrave-IN和IMbrave-OUT亚组之间的ORR和DCR没有显著差异。影像学CR/PR或SD患者的中位OS相似（CR/PR 15.9个月与SD 13.4个月；p = 0.53）。
为了确定肝功能对OS的影响，根据基线时的CPS或ALBI等级进行了分层。两种分层系统都揭示了mOS的显著差异：CPS A患者的mOS达到12.0个月，而在 CPS B 组中为6.8个月（p = 0.04）；用于研究中纳入的少数CPS C患者中位OS仅为1.0个月（p < 0.001）。
根据ALBI等级，ALBI 1级患者的mOS达到15.0个月，而ALBI 2级患者的mOS显著降低，为8.6个月（p = 0.002），在ALBI 3级组仅为3.2个月（p < 0.001）。
对于 ECOG 体力状态保留的患者，中位 OS 也显著延长（ECOG 0，15.0个月；而 ECOG ⩾2，4.4个月；p < 0.001）；ECOG 0和ECOG 1患者在mOS方面没有显著差异（ECOG 1为10.8个月；p = 0.188）。
安全性方面，15例患者（10.2%）报告了严重的免疫相关AE（IR-AE），导致6例患者（4.1%）停止治疗。所有重度 IR-AE 患者均接受了随后全身性类固醇治疗。
为了评估阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗对肝功能的影响，在所有有可用数据的患者中评估基线和治疗8-12周后ALBI评分的变化（n = 124，84.4%）。在IMbrave-IN患者中，ALBI评分从基线平均评分-2.67±0.46显著恶化至-2.47±0.58（p <0.001），导致37例患者中的14例从基线ALBI 1级转变为2级，29例患者中的4例从基线ALBI 2级转变为3级。同样，IMbrave-OUT患者在治疗8-12周后从平均基线ALBI评分-1.91±0.61~±0.74显著恶化（p <0.001），导致6名患者中有3名患者从ALBI 1级转变为2级，42名患者中的15名从ALBI 2级转变为3级。总体而言，IMbrave-IN和IMbrave-OUT亚组在用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗8-12周后，根据ALBI等级，同样容易出现肝功能恶化（p = 0.645）。
据研究人员所知，这是第一项多中心研究，报道了在肝功能受损的晚期HCC患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的疗效和安全性结果。这项研究证实了在真实世界中，在符合IMbrave150研究纳入标准的患者中，基于ICI联合治疗的活性。在这个真实世界的队列中，疗效分析显示，IMbrave-IN患者的mPFS为8.7个月，ORR为25.7%，DCR为60.8%，与该关键试验的最新报告报告的结果一致(ORR为29.8%，DCR为74.0%，中位PFS为6.9个月)。最长随访22.2个月后，IMbrave-IN患者的中位OS为15.0个月。
肝功能受损对肝细胞癌患者的治疗往往是一个严峻的挑战。因此，阿替利珠单抗+贝伐单抗在肝功能受损患者中的疗效值得关注。在这项真实世界队列中，使用这种基于ICI的组合治疗的患者对mOS的影响更加明显，CPS⩾B7和ALBI等级⩾2的患者的mOS分别仅为4.5个月和6.8个月。这些数据与之前对ICIs的真实世界研究一致。此外，根据IMbrave-IN和IMbrave-OUT亚组中的ALBI评分，观察到患者肝功能恶化。总的来说，这些数据表明，肝功能受损和ECOG体力状态降低的患者出现肝相关并发症（如腹水）的风险可能增加，需要前瞻性的临床试验，纳入功能状态和/或肝功能受损的患者，以验证这一发现，并优化这一临床相关患者亚组的治疗策略。
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