对付复发性TNBC，这个纯口服靶向组合确有一手！
三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的20%，与较差的生存结局有关。与针对激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌的靶向治疗相反，细胞毒性化疗仍然是治疗TNBC的支柱。
临床前研究表明，PI3Ki损害同源重组修复(HR)通路，从而使依赖HR的癌症对PARPi敏感。在临床前模型中，在PARPi中加入PI3Ki可以改善BRCA1富集型和BRCA1缺陷型肿瘤的治疗效果。此前一项1b期试验（NCT01623349）曾报道过奥拉帕利与PI3Kα特异性抑制剂阿培利司联合治疗高级别浆液性卵巢癌患者的安全性和推荐的2期剂量（RP2D），本研究将报道该研究的乳腺癌队列数据，即奥拉帕利联合阿培利司治疗TNBC和/或BRCA相关乳腺癌的安全性和有效性的初步证据。
入组患者患有复发性三阴性乳腺癌(TNBC)，或携带生殖系BRCA突变的任何亚型复发性乳腺癌。患者先前全身疗法数量没有限制；复发、转移性TNBC患者必须至少接受过一次转移性乳腺癌化疗方案，或在辅助化疗结束后1年内发生转移。
患者进入剂量递增或扩展队列：
阿培利司 250mg，每日1次+奥拉帕利100mg，每日2次(剂量水平0);
阿培利司 250mg，每日1次+奥拉帕利200mg，每日2次(剂量等级1);
阿培利司 300 mg，每日1次+奥拉帕利200 mg，每日2次(剂量等级2);
阿培利司 200mg，每日1次+奥拉帕利200mg，每日2次(剂量等级3)。
确定RP2D后，次要终点包括安全性和客观缓解率(ORR)。使用循环游离DNA(cfDNA)进行探索性分析。
复发TNBC，中位OS11.8个月！
17例TNBC患者入组，4名参与者被纳入剂量递增队列(剂量水平为0-2)，13名参与者被纳入剂量扩大队列(剂量水平为3)。表1总结了研究人群的人口和基线特征;中位年龄为51岁(范围33 - 66岁)，3名(18%)参与者携带致病性BRCA1/2突变，既往转移性化疗线中位数为3(范围:1 - 6)。
在本研究队列中，3例(18%，95% CI: 3.8-43.4)患者获得部分缓解，7例(41%)患者病情稳定(图1)。3例获得部分缓解的患者中，没有1例存在已知生殖系BRCA突变，3例患者中有1例曾在卡铂治疗中进展。7例病情稳定的患者中，3例(18%)病情稳定6个月以上(图2)。客观缓解率(ORR，完全或部分缓解)为18%，临床受益率(缓解或疾病稳定至少6个月)为35% (95% CI: 14.2-61.7)，疾病控制率(缓解或疾病稳定至少3个月)为53% (95% CI: 27.8-77)。部分缓解的所有患者均采用推荐的2期剂量(RP2D)，每日阿培利司 200 mg +奥拉帕利200 mg，每日2次；因此，RP2D的ORR为23% (3/13)(95% CI: 5-53.8)。35%(6/17)的患者观察到任何大小的肿瘤缩小。中位缓解持续时间为7.4个月，中位无进展生存期为3.6个月(95%CI: 1.8-9.2)， 6个月无进展生存为31.2% (95%CI: 11.4-53.6)。中位总生存期为11.8个月(95% CI: 4.2-19.6)。有无生殖系BRCA突变的患者的无进展生存期和总生存期相似。
安全性方面，至少10%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，为高血糖(18%)和皮疹(12%)。最常见的全级别毒性包括疲劳(71%)、厌食症(59%)、高血糖(59%)和恶心(53%)。2名参与者有高血糖和发热性中性粒细胞减少的剂量限制毒性。在剂量3级的剂量递增队列中，1例患者在C1D21时因高血糖而停止治疗。未发生治疗相关死亡。
随后研究人员检测了肿瘤组织的基因组改变，以确定预测肿瘤对联合用药反应的潜在突变。HR和PI3K通路基因的改变如图1所示。没有一个应答者是已知的BRCA携带者或在HR或PI3K通路中有一个有害的体细胞突变基因。
同时对循环肿瘤DNA (ctDNA)进行探索性分析。肿瘤分数(TFx)中位和平均C1D1分别为9%和15%(范围:0 - 43%)。在C1D1时，17例患者中有5例(29%)TFx≥25%，12/17例(71%)TFx<25%。TFx≥25%与不良结局相关：TFx≥25%患者的mPFS为1.6个月，而TFx<25%患者为4.7个月 (p<0.0001)(图3a)。在C2D1， 6/17例患者(35%)TFx≥15%，mPFS为0.9个月，而TFx <15%的患者mPFS为6.0个月 (p = 0.0001)(图3b)。总的来说，在C2D1的TFx <15%预测的mPFS最长。
总 结
在这项来自亲本1期试验的TNBC队列研究结果表明，阿培利司+奥拉帕利联合治疗方案安全且可耐受。虽然这个结论仍受限于少量患者，但该联合疗法在重度耐药人群中显示出抗肿瘤活性，反应率和临床受益率分别为18%和35%，且无论生殖系BRCA突变或PIK3CA突变。CfDNA也提供了重要的预后信息。结果强调了PI3Ki在使HR富集（BRCA野生型）TNBC对PARPi敏感方面的潜在协同作用，并表明PARPi的使用范围可能扩大至BRCA突变肿瘤之外。
这种组合在TNBC中很有前景，首先，能对一种主要采用化疗的类型采用靶向治疗。第二，该组合使用口服药物，避免与化疗相关的毒性。而且，更精确的生物标记的发展还可以在未来细化病人的选择。期待未来这对组合能传出更多好消息，尽早造福TNBC患者~
参考文献
Felipe Batalini, et al. Phase 1b Clinical Trial with Alpelisib plus Olaparib for Patients with Advanced Triple-Negative Breast Cancer.Clin Cancer Res clincanres.3045.2021.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3045
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