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抗肿瘤药物6大分类及有关热点概念

工业自动化 2022-03-07 18:17:34132www.dapeir.com抗癌顾问

PART01

抗肿瘤药物的分类


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抗肿瘤药物6大分类及有关热点概念



PART02

肿瘤药物相关的几个热点概念


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1

RNA肿瘤疫苗


定义:属于核酸疫苗,肿瘤免疫治疗的一种,RNA肿瘤疫苗一般是使用翻译蛋白质的模板信使RNAmRNA)。

原理:通过寻找可以编码肿瘤细胞抗原蛋白的氨基酸序列的基因(DNA RNA ),以此为基础完成制备并注射入体内,通过人体细胞的蛋白质合成系统合成出特异性抗原蛋白,作为“靶标”,诱导机体产生对“靶标”的免疫应答,进而针对性攻击肿瘤细胞。RNA疫苗与DNA疫苗相比,它是一种单链结构,合成更加简单快速。更重要的是,mRNA与相对稳定的DNA 不同,行使过功能的 mRNA随后便会降解,不会对人体产生其他的毒害或副作用。

发展现状

斯微生物:2019年完成近亿元融资,用于其mRNA药物GMP生产中心建设。

Elicio公司:2019年公布了ELI-002癌症疫苗的重要临床前数据。

Moderna公司:在研mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157将进入2期临床试验。

CureVacmRNA技术领域的领先公司CureVac宣布与耶鲁大学开展基于mRNA的肺部治疗候选药物的研究。其研发的CV8102等多种mRNA疫苗也在进行多癌种的临床试验。

BioNTech:这是第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司,2019年该公司与赛诺菲(Sanofi)公司达成研发合作协议,推动mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段,用于治疗多种实体瘤。

罗氏:罗氏旗下的基因泰克(Genentech)在此前与BioNTech达成全球战略合作,开展mRNA个性化肿瘤疫苗的研发。


2

溶瘤病毒



溶瘤病毒(oncolytic virusOVs)是天然的或基因修饰而成、有选择性复制能力的肿瘤杀伤型病毒,直接裂解肿瘤细胞,不损伤正常细胞。与病毒作为基因载体的疗法不同,OVs依靠病毒本身、作为活性药物试剂特异性地在肿瘤细胞中复制以裂解肿瘤细胞,裂解后释放的子代病毒可以感染周围的肿瘤细胞。


3

ADCs


定义:Antibody-drug conjugates (ADCs),抗体-药物偶联物。抗体–药物偶联物(antibody-drug conjugatesADC)使用单克隆抗体作为载体,与具有生物活性的细胞毒性分子通过化学连接子进行偶联,将毒素特异性递送至肿瘤细胞表面,通过内吞的方式进入细胞内部,与溶酶体结合释放毒素。ADC 可提高药物的疗效、降低毒素分子造成的毒副作用。ADC 药物由抗体、连接子、细胞毒性分子 3 个部分组成。

三代ADC药物特点

第一代 ADC 药物是 1958 年尝试利用抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于治疗白血病。 2000 年,FDA 批准辉瑞公司的首个 ADC 药物奥加米星吉妥组单抗(商品名 Mylotary)上市,用于 CD33 阳性的急性髓性白血病复发的 60 岁以上患者,治愈率大约为 30%,但由于产生严重的致命性肝损伤且没有明显的生存效益而退市。第一代 ADC 药物的缺点为:抗体为鼠源抗体;Linker 不可裂解; 细胞毒素不足;位点低表达。

第二代 ADC 药物开发起点是罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(商品名赫赛莱)。第二代 ADC 药物的优点为: 靶抗原开发多样化;人源化抗体;可裂解连接子技 术。缺点为:载药率过低或过高;治疗窗口狭窄;有效性降低。

第三代 ADC 药物典型代表是恩诺单抗(商品名 Padcev),它是第 2 个靶向实体瘤的 ADC 药物, 适用于 PD-1/PD-L1 抗体治疗无效患者,EV-201  验显示其客观缓解率为 44%。阿斯利康公司开发的曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂(商品 Enhertu)对 乳腺癌的客观缓解率 60.9%,疾病控制率 97.3%  2019  12 月获 FDA 加速批准。第三代 ADC 药物的优点为:小分子–单抗定点偶联技术;开发双特异性抗体;真核 RNA 剪接抑制剂增强特异性。 缺点为:偶联技术难以重现;微管蛋白抑制剂不敏感。

 

4

过继细胞疗法


过继细胞疗法(如CAR-T疗法):过继细胞疗法作为免疫疗法之一,是将具有抗肿瘤效应的前体细胞在体外进行诱导、激活或修饰并扩增后回输给肿瘤患者,进而提高患者抗肿瘤免疫力,以达到治疗及预防复发之目的。而当前较为常用的过继细胞包括细胞因子诱导的杀伤细胞 cytokine- induced killer, CIK)、肿        tumor infiltrating lymphocyte, TIL)、基因修饰 T 细胞 等在内的多种细胞。



5

CAR-T疗法


嵌合抗原受体 T 细胞 (chimeric antigen receptor T cellCAR-T) 治疗方法。免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞,经过体外培养,使其数量扩增,增强靶向性杀伤功能,然后再回输到患者体 内,从而来杀灭血液及组织中的病原体、肿瘤细胞和突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、不良反应少或无、无耐药性等显著优势,近年来发展迅速,被誉为继外科手术、药物治疗、放射治疗后最有前景的肿瘤治疗技术之一。其中,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cellCAR-T) 治疗方法引起了科学界与临床应用的广泛关注,被 2013年《科学》杂志评为全球十大科技创新之首。CAR-T 疗法是指通过基因修饰技术,将带有特异性抗原识别结构域及细胞激活信号的遗传物质转入细胞,使T细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活,通过释放穿孔素、颗粒酶素等直接杀伤肿瘤细胞,同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞,从而达到治疗肿瘤的目的,而且还可以形成免疫记忆细胞从而获得 特异性的抗肿瘤长效机制。

2016 11 月,我国发布了“十三五”时期的《医药工业发展规划指南》,CAR-T 细胞治疗正式被列入其中。2017  12月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》出台,明确了可一定程度地接受已有人体数据和非注册临床试验数据,并且指明不需要Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验,只需要早期临床和确证性临床试验个阶段,这将大大加快细胞治疗产品的临床试验进度,促进细胞治疗领域的规范发展。截至2018  5  31 日,国家药监局药品审评中心(CDE)已受理来自15 家公司的23 个项目。


抗肿瘤药物6大分类及有关热点概念

2017 年获得美国FDA 审批上市的两款CAR-T 疗法的售价分别为单次注射 47.5 万美元 (Kymriah)  37.3 万美元 (Yescarta),对于普通工薪收入人群 是一笔不菲的开销。2018  4 月,美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 宣布同意为 CAR-T 疗法买单,即向医院支付数十万美元,用于CAR-T 疗法治疗特定的肿瘤患者。国内免疫细胞治疗产品上市后,动辄上百元万的治疗费用也会让很多患者望而却步。



6

免疫检查点抑制剂


免疫检查点抑制剂(如PD-1):免疫检查点(Immune Checkpoint)是一类免疫抑制性分子,在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度,它们对防止自身免疫作用的发生起着重要作用,通俗的理解就是免疫细胞产生的调节自身免疫功能的蛋白小分子。 通过免疫检查点免疫疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。



7

PD-1


简单来说,PD-1是一种免疫治疗药物,目前我国已经有6PD-1单抗获批上市,去年信达生物开发的PD-1药物达伯舒(信迪利单抗注射液)进入医保,PD-1终于告别了天价,成为了老百姓也能用得起的抗癌创新药。PD-1由于其特殊的作用机制,可以应用于多种癌症的治疗,自应用于临床以来,为众多肿瘤患者延长了生命,关于它的学术探讨和临床研究多不胜数。

那么PD-1到底是什么呢? 要想弄清楚这个问题,得先了解一下什么是肿瘤免疫逃逸机制。简单来说,人体就像是细胞社会,T细胞就像是人体中的“警察”,负责杀灭肿瘤细胞等坏细胞。为了防止误伤正常细胞,免疫T细胞表面存在一种蛋白质受体PD-1,当它与正常细胞表面的配体PD-L1相结合,就得到了T细胞(“警察”)的“好人卡”。这一机制使聪明的癌细胞想到了一种“自救”方法:癌细胞表面也产生PD-L1,就可以和T细胞的PD-1相结合,令T细胞产生“错觉”,认为癌细胞是“无害的”,实现“自救”。这就是刚刚提到的肿瘤免疫逃逸机制。科学家们基于这种原理发明了PD-1免疫抑制剂,这种药物会在T细胞与癌细胞结合之前,和T细胞表面的蛋白质相互结合,让T细胞能正常识别并消灭癌细胞,达到治疗的效果。

PD-1药物发展现状:

2014年,全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始,到2018年年底,FDA批准了6PD-1/L1 单抗药物,3PD-1抑制剂:

 默沙东的 Keytruda

BMS  Opdivo

赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合开发的Libtayo

罗氏的 Tecentriq

辉瑞和默克联合推出的Bavencio

阿斯利康的 Imfinzi


至今,国内已有4PD-1上市:


 欧狄沃Opdivo(纳武利尤单抗注射液,俗称“O药”)

上市日期:2018/6/15(进口)

推荐剂量:3mg/kg2周一次。

 

可瑞达Keytruda(帕博利珠单抗注射液,俗称“K药”)

上市日期:2018/7/25(进口)

推荐剂量:2mg/kg3周一次。

 

拓益JS001(特瑞普利单抗注射液)

上市日期:2018/12/17(国产)

推荐剂量:3mg/kg2周一次。

 

达伯舒IBI308(信迪利单抗注射液)

上市日期:2018/12/24(国产)

推荐剂量:200mg3周一次。

 

下表为4种国内已上市的PD-1价格对比:

抗肿瘤药物6大分类及有关热点概念

注:OpdivoJS001(特瑞普利单抗)都是每2周用一次,3mg/kg按体重给药,1年费用=2周费用x 26Keytruda3周用一次,2mg/kg50kg及以下每次用1瓶(100mg),50kg以上用2瓶,1年费用=3周费用 x 17。以上价格均为未考虑赠药或医保政策,参与援助计划必须符合国内获批适应症。



8

单抗、多抗


单抗与多抗的定

抗原上可以引起机体产生抗体的分子结构叫做抗原决定簇,也称为抗原表位。一个抗原可以有许多不同的抗原决定簇,因此,机体也可以产生多种不同的抗体。由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅识别某一特定抗原表位的抗体,称为单克隆抗体(单抗)。而由多个B淋巴细胞克隆产生的,受到多种抗原决定簇刺激并可以与多种抗原表位结合的抗体就是多克隆抗体(多抗)。从某种角度而言,多抗是多种单抗的混合物。

 

单抗和多抗制备上的区别

经过特定抗原处理过的B淋巴细胞与骨髓瘤细胞通过细胞融合的方法得到杂交瘤细胞,经HAT培养基筛选、ELISA检测效价后就得到阳性克隆株,最后进行细胞培养或将细胞注入到动物(一般为balb/c小鼠)腹腔中用腹水培养,收集上清/腹水纯化后就能得到单克隆抗体。而制备多克隆抗体就没有单克隆抗体繁琐,只需将抗原(纯度越高越好)直接注入到动物体内进行免疫,经过3~4次免疫,ELISA测其效价合格后,收集血液离心得到上清,纯化后即能得到多克隆抗体。因此多抗制备周期比单抗的短,多抗首次制备价格也比单抗要低。

 

单抗多抗应用上的区别

单抗和多抗都有各自鲜明的特点与优势。单克隆抗体的特异性高,一旦制备成功就可以永续的生产完全一致的单克隆抗体,因此可以对其特异性进行全面、系统地验证。但如果所识别的抗原表位被破坏,实验的结果将会受到很大的影响,这也是单抗的缺点之一。而多克隆抗体的特异性较差,即使是使用相同的抗原制备多抗,不同批次间也会存在差异,因而在特异性、一致性方面有很大的局限。所以在用多抗做免疫检测时,更容易造成背景,例如在WB中有杂带,在IHC中背景较深等等。虽然还存在着交叉反应*的问题,但由于多抗识别多个抗原表位,即使是有少数几个抗原表位被破坏或者抗原构象改变,实验的结果也不会受到影响。在相同条件下,使用多抗可以提高检测的灵敏度,对于丰度偏低的蛋白也更容易检出。

如果对抗体的特异性要求高,用量较大或需要长期使用一致的抗体,制备的抗体应用要求多(WB/IP/IF/ICC),可以选择制备单克隆抗体。若对抗体的特异性要求不高,需要做沉淀和凝集反应的检测性实验或者只需做ELISA检测,可以选择制备多克隆抗体。

抗肿瘤药物6大分类及有关热点概念

注:本文资料多收集自知网学术期刊论文。


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