91岁高龄NSCLC患者检测出罕见靶点,2个月内肿瘤快速缩小
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中间充质-上皮转化（MET）外显子 14 的 Y1003S 点突变是一种罕见的突变，指南建议在此类患者中使用克唑替尼。在 MET 外显子 14 突变的晚期 NSCLC 患者中进行的克唑替尼 I 期试验显示出可接受的概况和初步疗效。然而，关于携带 Y1003S 点突变的肿瘤对 MET 靶向治疗的反应的数据很少。
小编就在此整理介绍了一名患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的老年患者，并通过二代测序 (NGS) 检测到 MET 中的 Y1003S 突变病例。
患者抗肿瘤经过
2020 年 10 月，瑞金医院呼吸与危重症医学科收治一名 91 岁男性，因偶然发现肺部肿块 20 天，癌胚抗原（CEA）升高，局部肺气肿。患者因咳嗽、气短、厌食、发热、胸痛等不明原因的呼吸道症状3个多月，首次到当地医院就诊。为进一步诊断，患者被我院收治。他否认有吸烟和饮酒史，但父母均死于肺癌。患者有冠心病（服用阿司匹林）、高血压（服用坎地沙坦酯）、腔隙性脑梗死、结肠息肉（结肠镜息肉切除术发现管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变），60年前有肺结核病史。
正电子发射断层扫描 (PET)——胸部 MRI 显示右上叶有一个高度代谢的肿块，右肺尖有一个高度代谢的结节，右上叶有小结节，牵拉相邻胸膜，新陈代谢略有增加。此外，右上叶病变活检发现腺癌细胞。经过后续评估，他被诊断为右肺 T3N2M0 期腺癌。
在组织活检中，针对 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NRAS、KRAS、ERBB2、PIK3CA 和 MET 外显子 14 跳跃的基于扩增-难治性突变系统 (ARMS)-聚合酶链反应 (PCR) 的单基因检测均为阴性。然后，通过组织活检和液体活检对罕见突变进行了测试。在组织中检测到 MET Y1003S 突变但不是在液体活检中。在两项测试中均未发现 EGFR 突变、MET 扩增或 ALK/ROS1 融合事件。患者于 2020 年 12 月 20 日开始克唑替尼 250 mg bid。2021 年 1 月 11 日胸部 CT 扫描显示肺部病变部分缓解和显着改善。
克唑替尼治疗1个月后，患者因胸闷入院，休息可缓解。肺动脉薄层 CTA 显示左下叶肺栓塞。他接受了低分子肝素皮下注射0.4 ml q 12 h 3天，qd 4天，然后利伐沙班10 mg/天，治疗后症状有所缓解。2021年7月30日，右上肺病灶为26 mm×9 mm，提示部分缓解。
讨论
由于预计 Y1003 突变与 MET 外显子 14 的功能跳跃相似，因此建议对携带 Y1003S MET 突变的晚期 NSCLC 患者使用克唑替尼。患者对克唑替尼表现出良好的反应，持续时间超过 8 个月。
在 PCR 未发现突变后进行了二代测序，并且在组织活检中发现了 MET Y1003S 突变。CSCO 指南还强调了组织活检的重要性。在活检组织有限或仅够重复检测的情况下，应考虑大板NGS作为首选。可避免遗漏单基因或小面板检测中的罕见突变，更有利于及时诊断与治疗。如本例所示，NGS 可以检测到罕见的突变，从而为患者治疗提供证据。此外，样本的类型似乎也是一个问题。在这种情况下，突变是在肿瘤本身而不是液体活检中发现的。值得注意的是，当难以获得组织样本时，尤其是在耐药后无法进行第二次活检时，液体活检显示出重要性。
此外，该患者年龄较大，有多种合并症。由于耐受性差，化疗和免疫治疗可能不适合此类患者。治疗严重影响他们的生活质量并存在潜在风险，二代测序明确药物靶点对于提高老年患者的生活质量和改善预后具有重要意义。在这里报道的病例中，在克唑替尼治疗期间发生了肺栓塞。克唑替尼的常见不良反应包括视力异常（55%）、恶心（51%）、呕吐（46%）、腹泻（46%）、水肿（39%）、便秘（38%）和疲劳（26%）。此外，研究 A8081007 报告了使用克唑替尼治疗的肺栓塞 (3.5%) 和呼吸困难 (2.3%)。
在 NSCLC 患者中检测到 Y1003C 氨基酸取代，这种突变可能是 MET 过表达的主要原因 。此处报告的病例强烈支持肺癌中的 Y1003S 点突变可能对克唑替尼有反应，正如之前的病例报告所暗示的，MET 扩增的患者对克唑替尼反应良好。具有 MET 和其他突变（例如，D1010H 和 METex14）的 NSCLC 似乎也对克唑替尼有反应。报道了 NSCLC MET 外显子 14 改变患者的客观缓解率 (ORR) 为 32%。在 MET 扩增的患者中，ORR 为 14.3-38.1%。需要进一步的研究来验证各种 Y1003 对 MET 抑制剂的敏感性。
对于 MET 外显子跳跃突变，除克唑替尼外，还有卡马替尼和塞沃替尼可供选择。克唑替尼于 2013 年在中国获批用于 ALK 阳性 NSCLC，并且有文章报道了克唑替尼在 MET 突变患者中的应用。卡马替尼和塞沃替尼均于2021年在中国获批，治疗报告病例时未上市。因此，考虑到中国高龄和合并症以及药物可及性对药物安全性的高要求，给予该患者克唑替尼。不过，未来的研究可以在这种 MET 突变的情况下检查卡马替尼和塞沃替尼。
总之，在这例 Y1003S MET 突变的 NSCLC 病例中观察到对克唑替尼的反应，持续时间超过 8 个月。该病例表明 MET 抑制剂克唑替尼对 Y1003S MET 突变显示出抗肿瘤反应，这可能是 NSCLC 中的一种新的靶向突变。此外，该案例表明NGS在检测罕见突变方面显示出有益效果，这种老年患者的并发症的成功缓解需要仔细和及时的管理。
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