肺癌晚期最新治疗技术

肺癌晚期最新治疗技术，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）即将在线上拉开帷幕。目前官网已经公布摘要，多项中国学者牵头开展的研究将公布更新结果。找药宝典特梳理了相关重磅研究，以飨读者，本文为免疫篇。

4MO -在 III 期 ORIENT-11 研究中，信迪利单抗+培美曲塞 (SPP) 、铂，一线治疗局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC的最终总生存期 (OS) 数据

背景：在 ORIENT-11 中，与安慰剂+培美曲塞铂 相比，1线 SPP 显著改善非鳞状NSCLC 患者 (pts) 的无进展生存期 (PFS)。该研究在中期分析达到了 PFS 的主要终点。

方法：未对表皮生长因子受体 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变的未接受过治疗的局部 AMnsqNSCLC 患者随机分配到 SPP (n=266) 或 PPP (n=131)。根据 PD-L1 表达、铂类化疗和性别对患者进行分层。SPP 或 PPP 的治疗持续到疾病进展 (PD)、不可接受的毒性或最长 24 个月。PPP 组的患者在 PD 后可以跨界接受信迪利单抗单药治疗。主要终点是盲法独立放射学审查委员会的 PFS (RECIST v1.1)。关键次要终点是 OS。

结果：在数据截止时，中位研究随访时间为 30.8 个月。在入组的 397 例患者中，观察到 243 例 OS 事件（SPP：151；PPP：92），SPP 组的 mOS 为 24.2 个月，PPP 组为 16.8 个月（风险比 [HR] 为 0.65 [95% CI: 0.50, 0.85]）；2 年 OS 率为 50% (SPP) 和 32% (PPP)。所有预先指定的亚组的 OS 获益与 ITT 人群中观察到的情况基本一致。

结论：在 ORIENT-11 的最终 OS 分析中，与 PPP 作为 一线 疗法相比，SPP 在没有 EGFR 或 ALK 基因组突变的 AMnsqNSCLC 中 OS 有所改善。

3MO -一线卡瑞利珠单抗+卡铂和紫杉醇治疗晚期鳞状非小细胞肺癌：III 期 CameL-sq 试验总生存期结果

背景：3 期 CameL-sq 试验在先前证明，作为晚期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗，卡瑞利珠单抗+ 化疗与安慰剂和化疗相比，无进展生存期（PFS）有明显改善。

方法：既往未接受过全身治疗的晚期鳞状 NSCLC 患者按 1:1 随机分配接受 4-6 个周期的卡铂 (AUC 5) 加紫杉醇 (175 mg/m 2 ) 联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab） (200 mg) 或安慰剂，每 3 周一次，然后进行维持治疗卡瑞利珠单抗或安慰剂治疗。

结果：直至数据截止日期，卡瑞利珠单抗+化疗组（n=193）的中位随访时间为 23.7 个月，安慰剂+化疗组（n=196）为 15.2 个月；Camrelizumab+化疗改善了 OS达27.4 个月 [95% CI 22.1-未达到 (NR)] ；24 个月时的生存率为 53.9% (95% CI 46.5-60.8) vs 35.0% (95% CI 28.3-41.7)，进一步的分析显示，在亚组中，camrelizumab+chemo 与安慰剂+chemo 总体上一致的 OS 改善；中位 OS 为 19.8 个月 (95% CI 14.0-26.3) 对比 14.4 个月 (95% CI 11.7-16. 8) ；在PD-L1 TPS <1% (HR 0.73, 95% CI 0.52-1.03) 患者中，没有观察到新的安全信号。

结论：且在长期随访后，在化疗中添加卡瑞利珠单抗显示出 OS 益处，进一步支持该方案作为晚期鳞状 NSCLC 的新一线治疗选择。

5MO -在转移性 (m) NSCLC 中一线使用durvalumab (D)使用或不使用 tremelimumab (T) 以及化疗 (CT) 的患者报告结果 (PROs)：来自 POSEIDON 的结果

背景：在 3 期 POSEIDON 研究中，一线 D + CT 与单独 CT 相比显著改善了 mNSCLC 患者的 PFS，OS 改善的积极趋势未达到统计学意义。一线 T + D + CT 显示 PFS 和 OS 与 CT 相比具有统计学意义和临床意义的改善。

方法：患有 EGFR/ALK 野生型 mNSCLC 的患者 (n=1013) 随机 (1:1:1) 接受 一线 T 75 mg + D 1500 mg + 铂类 CT q3w ≤4 个周期，然后是 D q4w 直到进展， CT 后增加一剂 T（第 16 周）；D + CT q3w ≤4 个周期，随后 D q4w 直到进展；或 CT q3w ≤6 个周期。

结果：截至 2021 年 3 月 12 日，338、338 和 337 名患者分别被随机分配至 T + D + CT、D + CT 和 CT。基线全球健康状况/QoL、功能和症状评分在治疗组之间通常相似。HR 表明 TTD 较长，T + D + CT 和 D + CT 与 CT 在几乎所有 PRO 中，包括预先指定的症状/感兴趣领域。与单独的 CT 相比，T + D + CT 和 D + CT 的 PRO 有显著改善。

结论：在 mNSCLC 患者中，在 CT 中添加 D (+/- T) 提高了疗效，同时延缓了健康相关 QoL 的恶化。与 CT 组患者相比，T + D + CT 组和 D + CT 组患者的 TTD 时间更长，整体健康状况/QoL、功能和症状改善率更高。

6MO - Pembrolizumab +ipilimumab 或安慰剂治疗既往未经治疗或 PD-L1评分≥50% 的转移性 NSCLC：KEYNOTE-598 3 年随访结果

背景：在第 3 期 KEYNOTE-598 研究方案中期分析 中，在 pembrolizumab (K药) 中添加 ipilimumab (I药) 并未改善 OS (HR, 1.08) 或 PFS (HR, 1.06) 。

方法：符合条件的患者按 1:1 随机分配至I药1 mg/kg 或 K药 Q6W，最多 18 剂（按 ECOG PS [0 vs 1]、地区 [东亚 vs 非东亚] 和组织学 [鳞状细胞 vs 非鳞状细胞] 分层）。所有患者均接受K药200 mg Q3W 治疗长达 35 个周期。

根据 BICR 的 RECIST v1.1，双重主要终点是 OS 和 PFS。

结果：数据截止2021 年 10 月 1 日，中位时间为 33.6个月。在对所有患者停用治疗后，各组之间的中位 OS 和 PFS 保持相似。在K+I与K+化疗组中，3-5 级治疗相关 AE 分别发生在 99/282 (35.1%) 和 57/281 (20.3%) 患者中。在完成 35 个周期的K药治疗的 52 名患者和 71 名初始接受K+I与K+化疗治疗的患者中，ORR 分别为 88.5% 和 87.3%。

结论：随着持续随访，结果并未显示I+化疗有显著生存获益；两组之间的 2 年 OS 率相似，并且单独使用K药的安全性更佳。K+化疗组中更多的患者完成了 35 个周期。K药单药疗法仍然是 PD-L1 TPS ≥50% 的转移性 NSCLC 的标准护理疗法。

108MO -在 III 期不可切除的 NSCLC (PACIFIC-6) 中序贯放化疗 (sCRT) 后使用度伐利尤单抗的安全性和有效性结果

背景：在 PH 3、安慰剂对照的 PACIFIC 试验中，同时 CRT (cCRT) 后度伐利尤单抗显著提高了 III 期不可切除 NSCLC 患者的生存率，且安全性可控。由于许多患者不适合 cCRT，ph 2 PACIFIC-6 试验 (NCT03693300) 旨在评估 sCRT 后使用度伐利尤单抗的安全性。我们报告了 PACIFIC-6 的主要安全性分析和次要疗效分析。

方法：将含有 ECOG PS ≤2 且铂基 sCRT 后无进展的患者纳入接受度伐利尤单抗 1500mg 静脉注射 q4w ≤24 个月或直到进展、不可接受的毒性或同意撤回。主要终点是度伐利尤单抗的安全性/耐受性，定义为在治疗 (Tx) 开始后 6 个月内发生的 3/4 级可能相关 AE (PRAE) 的发生率。PFS 和 ORR（研究者评估；RECIST v1.1）和 OS 是次要终点。通过 Kaplan-Meier 方法分析 PFS 和 OS。

结果：截至 2021 年 7 月 15 日，共有 117 名受试者入组；114 (97.4%) 例 PS 0/1 和 3 (2.6%) 例 PS 2。中位年龄为 68.0 岁（65.8% ≥65 岁），62.4% 为男性，37.6%/50.4%/11.1% 为 IIIA 期/B/C 非小细胞肺癌。98.3% 有过去/现在的医疗状况，主要是血管 (59.0%)、呼吸 (53.8%) 和代谢 (51.3%) 疾病。中位 Tx 持续时间为 32.0 周（37.6% 在数据截止时正在进行 Tx）。总之，94.9% 的患者有任何 AE，76.9% 的患者有 PRAE。18.8% 有 3/4 级 AE，4.3% 有 3/4 级 PRAE（1.7% 有 3/4 级 PRAE 肺炎）；所有 3/4 级 PRAE 的患者均在 6 个月内发生这些事件（4.3%；95% CI，1.4-9.7）。21.4% 和 16.2% 的 AE 和 PRAE 分别导致 Tx 中断；肺炎是导致停药的最常见 PRAE（10.3%）。2 pts (1.7%) 有致命的 AE；1 是 PRAE（肺炎）。功效结果列于表中。

结论：sCRT 后的度伐利尤单抗与 PACIFIC 试验中 cCRT 后的度伐利尤单抗具有相似的安全性，并且在体弱和老年人群中显示出令人鼓舞的初步疗效。

141O - Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + 铂-依托泊苷 (EP) 用于 1L 广泛期 (ES) SCLC：CASPIAN 研究中长期幸存者的特征

背景：在 CASPIAN 3 期试验中，与 EP 相比，1L D+EP 显着改善了 OS，并且在中位随访 > 3 年后，OS 获益持续（HR 0.71；95% CI 0.60-0.86；标称 p=0.0003）。在这里，我们评估了在 CASPIAN 中长期生存的患者的临床和分子特征。

方法：805 名 ES-SCLC 患者按 1:1:1 随机分配至 D+EP、D+T+EP 或 EP。在事后分析中，对长期幸存者（LTS；n=94）的临床特征进行了评估，定义为在 2021 年 3 月 22 日数据截止时仍存活的患者（DCO；中位随访时间 39.4 个月）。根据 OS 标志（18 个月和 36 个月）在生物标志物可评估人群（BEP）中评估 PD-L1 表达和组织肿瘤突变负荷（tTMB）。

结果：D+EP、D+T+EP 和 EP 组分别有 44 (16%)、37 (14%) 和 13 (5%) 个 LTS。LTS 在基线时某些有利预后因素的发生率略高；LTS 与 ITT 相比，脑/肝转移的发生率较低，尽管它们仍然发生在一些 LTS 中（表）。与 ITT 相比，接受 ≥4 周期 EP 的 LTS 更多，IO+EP 组的总体治疗暴露中位数更高。46 (27 D+EP; 19 D+T+EP) LTS 在这个 DCO 正在进行 D 治疗。在 IO+EP 组中，LTS 与 ITT 的 ORR 和 24 个月 PFS 率更高。LTS 和 ITT 的严重 AE (SAE) 发生率相似（表）。仅在 D+T+EP 组中，PD-L1 在 ≥1% 的肿瘤细胞 (TC) 或免疫细胞 (IC) 上的表达率（但 tTMB >10 mut/Mb）在 OS ≥18 的患者中富集mo vs OS <18 mo（表）；OS ≥36 mo 时保持富集（将提供数据）。

结论：D+EP 组的 LTS 数量是 EP 组的 3 倍以上。LTS 比 ITT 更可能具有有利的预后特征，尽管一些 LTS 在基线时有脑/肝代谢。值得注意的是，与 ITT 相比，大多数 LTS 完成了 EP 诱导，并且在 IO+EP 组中，总体治疗暴露显着增加，以及实现了更高的 ORR 和更长的 PFS。没有基于 SAE 的累积毒性的证据。

80O - Atezolizumab (atezo) 在 PD-L1 高表达的 II-IIIA 期 NSCLC 中的最佳支持治疗 (BSC)：来自关键 III 期 IMpower010 研究的子分析

背景：IMpower010 在切除的 NSCLC 中辅助化疗后使用 atezo 显示出显着的 DFS 益处（Felip Lancet 2021）。在中期 DFS 分析中，II-IIIA 期 PD-L1 TC ≥1% 人群（分层 HR，0.66；95% CI：0.50，0.88）跨越了显著性边界：在 PD-L1 TC ≥ 50% 亚组（未分层 HR，0.43；95% CI：0.27，0.68）中。在这里，我们对 PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期 NSCLC 患者进行了进一步分析。

方法：IMpower010 (NCT02486718) 研究设计和主要 DFS 分析细节已被报道（Felip Lancet 2021）。PD-L1 TC ≥50%（VENTANA SP263 检测）II-IIIA 期（UICC/AJCC v7）患者的 DFS 是预先指定的次要终点；报告的其他亚组数据是探索性的。

结果：具有 PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期 NSCLC（男性，77% 对 68%；III 期，46% 对 50%；非鳞状细胞，59% 对 61 %）。中位随访时间为 34.2 个月（截止日期为 2021 年 1 月 21 日）。请参阅 DFS 子组数据表。PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期患者的安全性与整个研究人群的安全性和 atezo 的已知安全性特征一致。该人群的初始疾病复发仅在 15/25 atezo 臂患者（60%）与 17/50 BSC 臂患者（34%）中为局部区域，仅在 6/25（24%）与 21/50 中为远处复发（42%）；在 1/25 (4%) 和 7/50 (14%) 中观察到最初的仅 CNS 复发。19 例复发的 atezo 组患者（76%）对 30 例 BSC 组患者（60%）进行了后续全身治疗（主要是化疗，60% 对 32%；免疫治疗，16% 对 38%）。

结论：在中期 DFS 分析中，具有 PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期 NSCLC 的 IMpower010 患者使用 atezo 对比 BSC 获得了 DFS 益处。大多数亚组的数据是一致的，尽管在该事后分析中患者数量有限。从数值上看，BSC 出现更远距离和 CNS 复发。atezo 的耐受性特征与总体人群一致，显示出积极的收益-风险特征。

21P - Sintilimab 联合安罗替尼治疗具有罕见 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者：II 期、单臂、前瞻性研究

背景:与经典的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变相比，罕见 EGFR 突变在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者往往预后较差。本研究旨在探讨 PD-1/PD-L1 阻断和抗血管生成治疗在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

方法：纳入了 21 名在先前治疗后携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者，包括基于铂的方案和靶向治疗（不考虑 EGFR Ex20ins）。患者接受了sintilimab（抗PD-1）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成）。主要终点是客观反应率（ORR）。

结果：在数据截止时间（2022 年 1 月 11 日），中位随访时间为 15.2 个月。在入组患者中，12 例具有 EGFR Ex20ins，其余 9 例具有 EGFR 其他突变，例如 L861Q、G719A 和 G709T。携带罕见 EGFR 突变的患者中位无进展生存期为 6.7 个月（95% CI，2.4, 11.0），6 个月 PFS 率为 52.4%。此外，在可评估疗效的 19 例患者中，客观缓解率 (ORR) 为 36.8% (7/19)，疾病控制率 (DCR) 为 84.2% (16/19)。值得注意的是，携带 EGFR Ex20ins 的患者在其他突变模式下表现出相似的 ORR/DCR 和 PFS（ORR：36.4% [4/11] vs. 37.5% [3/8]，p=1.00；DCR：90.9% [10/11]与 75.0% [6/8]，p=0.348，PFS：4.3 与 7.1 个月，p=0.327）。最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件为高血压 (4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足综合征 (9.5%,2/21)。因此，sintilimab 和 anlotinib 的使用并未导致安全问题的增加。

结论：信迪利单抗和安罗替尼的组合在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中显示出持久的疗效和良好的耐受性。需要进一步调查以确认这种新的无化疗策略。

12P - atezolizumab 联合贝伐单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞治疗 EGFR TKI 失败后的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者的 II 期研究

背景：对 EGFR TKI 的获得性耐药仍然是 EGFR 突变肺癌患者的重要障碍，特别是对于那些没有获得性 EGFR T790M的患者。目前的研究探讨了在 EGFR TKI 失败后 EGFR 突变的 NSCLC 患者中atezolizumab、贝伐单抗和培美曲塞铂联合治疗的安全性和有效性。

方法：招募了 EGFR TKI 失败后 EGFR激活突变的 NSCLC 患者但没有 T790M 突变的患者。治疗方法是每 3 周将阿特利珠单抗、贝伐单抗 (7.5 mg/kg) 和培美曲塞铂联合使用一次，直至疾病进展。终点是 ORR、PFS 和 OS。为了进行比较，我们检索了一个历史对照组，该对照组招募了 2009 年至 2020 年单次使用 EGFR TKI 失败后接受培美曲塞-铂加贝伐单抗治疗的 EGFR 突变患者。这项研究正在进行中，招募患者仍在进行中。

结果:招募了 20 名患者，中位年龄为 62 岁。七名患者在入组前服用了奥希替尼。35.0%中PD-L1表达≥1%。中位随访时间为 15.6 个月。由于在第 1 周期治疗后诊断出特发性血小板减少性紫癜，一名患者被排除在反应分析之外。ORR 为 42.1%，DCR 为 100%。中位 PFS 为 10.2 个月，OS 尚未成熟。PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者（85.7% 对 16.7%；p = 0.003）。与历史对照组 (Bev/Pem/Platin) (n = 53) 相比，实验性治疗 (Atezo/Bev/Pem/Platin) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS 方面显示出显着的益处（10.2 对 5.9 个月；p = 0.007）。ORR（42.1% vs. 30.2%；p = 0.401）和 OS（未成熟 vs. 19.3 个月；p = 0.134）。40.0% (8/20) 患者发生≥ 3 级不良事件，尤其是 2 例静脉血栓栓塞、1 例脑积水和 1 例肾脓肿。

结论:atezolizumab、贝伐单抗和培美曲塞-铂的联合治疗在 TKI 失败后的 EGFR 突变 NSCLC 中提供了良好的疗效。培美曲塞-铂加贝伐单抗的 DCR 和 PFS 可以通过添加 atezolizumab 得到改善。

13P -在一线 (1L) 奥希替尼治疗后疾病进展的晚期 EGFR 突变阳性 (EGFRm) NSCLC 患者 (pts) 中使用 Durvalumab + 化疗：一项 ORCHARD 研究中期分析

背景：奥希替尼是第三代、不可逆、具有 CNS 活性的 EGFR-TKI，是晚期 EGFRm NSCLC 患者的首选 1L 治疗。使用 1L 奥希替尼的患者可能会产生治疗耐药性并经历疾病进展。正在进行的 II 期、开放标签、生物标志物导向平台研究 ORCHARD (NCT03944772) 旨在表征耐药机制并评估在 1L 奥希替尼治疗中进展的患者的新治疗组合。该中期分析报告了 durvalumab + 化疗在未检测到生物标志物耐药机制或无法获得生物标志物导向研究治疗的患者中的结果。

方法：患有 EGFRm NSCLC 的成人（WHO PS 0-1）在 TKI 后活检中没有通过下一代测序进行预先指定的改变，接受 durvalumab（1500 mg；静脉内，IV）+ 卡铂（曲线下的目标区域 5 ; IV) + 培美曲塞 (500 mg/m 2体表面积; IV) 在 21 天周期的第 1 天进行 4-6 个周期，然后在 28 天周期的第 1 天进行 durvalumab + 培美曲塞维持治疗，此后。主要终点是客观反应率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。数据截止日期（DCO）：2021 年 6 月 25 日。

结果：招募了 25 名患者（中位年龄 61 岁；女性，n=19 [76%]；CNS 转移，n=6 [24%]）。所有患者接受了≥75%的所有研究药物的相对剂量强度；22 pts (88%) 停止了 DCO 的所有治疗。ORR 为 12%（n=3/25；置信区间，CI：4, 25；确认部分缓解）。17/25 例患者报告疾病稳定（68%；包括 6 例未证实的部分缓解 [24%]），4/25 例患者（16%）报告疾病进展。一 (4%) pt 是不可评估的。中位 PFS 为 4.8 个月（95% CI：2.6, 7.6）。由于满足停止标准（≤10% 的机会 ORR ≥45%），招募被暂停。两名患者（8%）发生了与治疗相关的严重不良事件；没有间质性肺病事件。

结论：在这个人群中，durvalumab + 化疗治疗耐受性良好，没有新的安全信号，然而，这种组合的招募已结束。

14P -固定剂量纳武单抗 (NIVO) 作为亚洲晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者 (pts) 的二线 (2L) 治疗 (tx)：CheckMate 870 长期结果

NIVO 在中国被批准为 2L治疗，通过基于体重的 60 分钟 (min) 输注治疗晚期 NSCLC。我们进一步研究了通过 30 分钟输注更方便的剂量给药在晚期 NSCLC 患者中的安全性和有效性，包括由于乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者。

方法:亚洲（主要是中国人）患有既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者每 2 周（Q2W）接受 240 mg NIVO 240 mg，每 2 周（Q2W）持续长达 2 年（y）。通过 HBV 感染状态（主要终点）分析高级别（G3-5）选择 tx 相关不良事件（sTRAE）。次要和探索性终点包括 pt 亚组中的疗效和患者报告结果 (PROs)。

结果:总共治疗了 400 名患者：383 名非 HBV 感染；34 EGFR 阳性（+）；168 和 174 的 PD-L1 分别≥1% 和 <1%。中位 (med) 年龄为 61 岁。大多数患者为男性（78.5%）、非鳞状组织学（65.8%）和IV期（77.3%）疾病。最短随访时间 (f/u) 为 35.4 个月 (mo)，med tx 持续时间为 3.24 个月。在 37.6 个月的 med f/u 时，无论 HBV 状态如何，G3-4 sTRAE 的发生率都很低。没有报告 G5 sTRAE。非 HBV 和 HBV 感染者的 Med 总生存期分别为 14.2 (12.3–18.1) 和 22.3 (10.0–NA) 月，EGFR+ 和阴性的 19.3 (11.2–31.7) 和 13.7 (11.5–18.1) 月，以及 19.3 (12.9) 月–23.5) 和 13.3 (10.9–17.7) 个月用于 PD-L1 ≥1% 和 <1% 亚组。在这些亚组中，PROs 中未观察到与基线相比的显著变化。

结论:无论 HBV、EGFR 和 PD-L1 状态如何，NIVO 240 mg 30 分钟输注 Q2W 在接受过治疗的晚期 NSCLC 的亚洲患者中均具有良好的耐受性。结果与 CheckMate 078 研究一致。鉴于亚组样本量较小，应谨慎解释数据。