PD-1耐药怎么办？八大临床方案来破局！
PD-1耐药怎么办？八大临床方案来破局！谈及免疫治疗，在各大瘤种中都取得不错的疗效，很多患者都使用过PD-1/PD-L1单抗。
免疫耐药，主要分为两大类：原发性耐药和获得性耐药。
1、回顾性小样本研究：PD1耐药后直接切换PDL1，疗效有限，仍需更多证据支持
目前国内已经上市8种PD1/PDL1单抗,使用其中一款PD-1耐药后，能否切换为其他PD1/PDL1单抗，成为患者最直接最简单的想法。
一项日本研究回顾性分析了18例肺癌患者在使用PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Opdivo）或K药（帕博利珠单抗，Keytruda）耐药后，换用PDL1单抗T药（阿替利珠单抗，Tecentriq）进行治疗。结果显示，肺癌用PD1耐药后切换PDL1，有效率为0，疾病控制率38.9%，PFS为2.9±1.8个月。T药后线治疗效果不是特别满意，但控制率尚可。
2、PD1耐药后，先穿插其他治疗，之后再重新启用PD1/PDL1，疗效不错
机制：患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗，这种方案确实能对后续的PDL1起到一定的治疗效应增大作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，让肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多CD8+T淋巴细胞。
一项回顾性研究分析了12例NSCLC患者用O药治疗后再挑战K药的疗效。12例患者中，有8例在O药及K药治疗之间还穿插了其他治疗（化疗为主）。12例患者的ORR为8.3%，DCR为41.6%，中位PFS为3.1m，K药中位治疗周期为3.5次。6例患者为PDL1高表达，DCR为50%。
3、PD-1耐药后继续用或能有效，配合上局部放疗更好，ORR竟可到60%！
该回顾性研究纳入207例连续接受O药或K药治疗的晚期非小细胞肺癌患者患者。其中有151例患者接受了O药治疗，56例患者接受K药治疗。研究评估了TBP（treatment beyond progression，免疫治疗进展后继续使用）的疗效。患者被分为两组：接受“经典”TBP治疗的患者，在进展过程中继续使用PD1单抗治疗，而不添加其他治疗；以及在进展中继续进行PD1单抗治疗，同时在活动部位增加放疗或手术。
4、改变免疫土壤：PD1单抗耐药后加上抗血管治疗可获益
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已获FDA和NMPA的批准，那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者，再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗？在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。
研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。
5、AK112治疗PD1不敏感/耐药患者，ORR 36%！
AK112SHI 康方生物基于独特的TETRABODY技术开发了PD-1/VEGF双抗。目前AK112已经在澳洲和中国开展I临床研究，最初剂量递增阶段的临床研究结果令人鼓舞。在有至少经历过一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解(客观缓解率(ORR)：36%), 共7例肿瘤缩小且疾病稳定(疾病控制率(DCR)：64%)。
6、PD1无效后更换使用CTLA4抗体或者双免联合
免疫检查点抑制剂除了PD1/PDL1单抗之外，国外还上市了CTLA-4单抗ipilimumab（伊匹木单抗，Yervoy，Y药），所以在PD-1耐药后尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1，换成Y药；或者在原来使用的PD-1基础上，加上Y药，也成为解决PD-1耐药的一大策略。
7、LEAP-008研究：仑伐替尼+K药挑战PD1耐药，全球开展中
2020 AACR大会上一项K药联合仑伐替尼治疗或多西他赛治疗既往含铂化疗和免疫治疗耐药患者的III期临床研究，正式公布，全球开展中。正式对免疫耐药开启了强势挑战，期待初期研究结果。
8、其他联合
（1） Durvaluamab联合ATR抑制剂治疗免疫耐药
Rad3相关蛋白ATR为DNA修复靶点，Ceralasertib为ATR抑制剂，2020 WCLC会议报道了Durvalumab联合Ceralasertib（AZD6738）治疗免疫进展的NSCLC患者，结果显示1例患者CR，2例患者PR，以及3例患者（NSCLC和头颈鳞癌患者）未经证实的PR。ORR与PD-L1表达状态无关。TRAE包括1例3级贫血，并且有1例DLT的血小板减少症。
（2）TIL疗法挑战PD-1耐药，让肿瘤消失
2020 AACR大会上公布了一项肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD1耐药的初期临床试验结果。I期临床数据显示：针对12名PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，有效率达25%，其中2名患者达到持久的完全缓解。
（3）NK免疫细胞回输联合PD-1治疗, 抗癌有效率大幅提升
去年3月在肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。
结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。