三阴性乳腺癌:免疫联合化疗,K药与T药一样吗?

T药19年的获批上市是基于著名的IMpassion130研究结果，IMpassion130是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期试验，评估了阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇作为 aTNBC 的一线治疗。在今年的7月1日，《Annals of Oncology》杂志刊登了其最终OS分析结果。

患者随机接受nab-紫杉醇（nP）100 mg/m2（28天周期的第1、8和15天）联合T药840 mg(a + nP)或安慰剂（P + nP；第1和15天）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。共同主要终点为无进展生存期[意向治疗(ITT)和PD-L1 IC阳性人群]和OS（在ITT人群中分层检验，如果显著，在PD-L1 IC阳性人群中分层检验）。

结果显示：截至最终OS分析截止日期，有666例患者(73.8%)死亡（中位随访时间，18.8个月）。

在ITT人群中，T药+ nP组的中位OS为21.0个月[95%置信区间(CI)，19.0-23.4个月]，安慰剂组为18.7个月（95%CI，16.9-20.8个月）[分层风险比(HR)=0.87；95%CI，0.75-1.02；P = 0.077]。

在PD-L1 IC阳性人群的探索性分析显示，T药+ nP组(n = 185)的中位OS为25.4个月（95%CI，19.6-30.7个月），安慰剂组(n = 184)的中位OS为17.9个月（95%CI，13.6-20.3个月）（分层HR=0.67；95%CI，0.53-0.86）。

2020年11月13日，FDA加速批准K药与化疗联用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌患者。

此次获批是基于ASCO大会上公布的KEYNOTE-355研究。该研究纳入了未经系统治疗的晚期三阴乳癌，以2:1的比例随机分组至K药+化疗组或单纯化疗组，化疗可以是白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨。并进一步按照PDL1≥10%、≥1%进行亚群划分。主要研究终点为：（1）PD-L1表达阳性b患者和ITT人群PFSa（CPS≥10 vs CPS≥1）；(2)PD-L1表达阳性b患者和ITT人群OSa（CPS≥10 vs CPS≥1）。

结果显示，各组75.1%的患者PDL1表达≥1%，38%左右的人群PDL1表达≥10%。患者在PDL1≥10%的人群，K药联合化疗对比化疗用于一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）mTNBC有统计学意义且显著提高PFS，分别为9.7vs5.6月，HR0.65，P=0.0012。PDL1≥1%和ITT患者组虽然也能获益，HR分别为0.74、0.82，但是P值均未达到预设终点，无统计学差异。

在 ITT 人群中，研究组和对照组的中位 PFS 分别为 7.5 个月和 5.6 个月；这转化为疾病进展或死亡风险降低 18%（HR，0.82；95% CI，0.69-0.97）。

TRAE 包括贫血（分别为 48.9% 和 45.9%）、中性粒细胞减少（41.1% vs 38.1%）、恶心（39.3% vs 40.9%）、脱发（ 33.1% vs 33.5%）、疲劳（28.5% vs 29.5%）、中性粒细胞计数减少（22.2% vs 26.3%）和丙氨酸转氨酶水平升高（20.5% vs 16.4%）。

K药治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后以单药继续为术后辅助治疗的批准基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。

在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。

结果截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。

在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = .00055）。且无论 pCR 定义如何，都能从K药免疫治疗方案中获益。

在 498 名 PD-L1 阳性患者（定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高）的亚组中，K药研究组的 pCR 率为 68.9%，而安慰剂组为 54.9%，增加了 14 %（CI，5.3-23.1）；在 97 名 PD-L1 阴性（定义为 CPS 小于 1）的患者中，研究组和对照组的 pCR 率分别为 45.3% 和 30.3%，增加了 15%（CI，-3.3 -36.8 ）。3 年时，84.5% 接受K药联合化疗的患者存活并且没有发生 EFS 事件，而单独接受化疗的患者中有 76.8%。

此外，在预先指定的 EFS 探索性亚组分析中，发现K药治疗方案获得的益处与 PD-L1 的表达状态无关。在 973 名 PD-L1 阳性患者中，K药+化疗与单独化疗相比，将 EFS 风险降低了 33%（HR，0.67；95% CI，0.49-0.92）。在 197 名 PD-L1 阴性患者中，K药+化疗与单独化疗相比，将 EFS 事件的风险降低了 52%（HR，0.48；95% CI，0.28-0.85）。

在安全性方面，K药组中观察到≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为5.7%（vs 1.9%）。最常见的 TRAE 包括关节痛（7.9% vs 6.7%）、皮疹（4.9% vs 2.2%）和瘙痒（4.2% vs 2.2%）。