肺癌脑转移长期生存案例
肺癌脑转移长期生存案例：脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一，也是肺癌患者最恐惧的转移部位。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2个月。因此对于肺癌患者来说，早发现，早治疗是提高生存期的关键。
当肺癌患者不幸遭遇脑转移，该如何延长生存期，提升生活质量？本期我们邀请到青海省肿瘤医院内科主任医师李淼医生为大家破解肺癌脑转移难题！
本期专家
李淼 主任医师
青海省肿瘤医院肿瘤内二科主任
1、肺癌出现脑转移，有哪些临床表现？
肺癌出现脑转移后，症状表现相对比较复杂，一是要和治疗产生的不良反应症状相区分，还要和颅内的神经系统病变进行鉴别。肺癌脑转移包括了脑实质的转移和脑膜的转移，两者的临床表现有共性，但又有各自的特点。
对于肺癌脑实质转移，主要表现为共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。颅内压增高的病人表现为头痛、呕吐和神经乳头水肿，当视神经乳头水肿严重时，还会呈喷射性的呕吐。颅内压增高除了这三个主要的症状之外，患者还会出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍，二便失禁，还有脉搏虚化和血压增高。这些症状往往呈进行性加重，因此在临床上对患者要进行及时的检查。
除了颅压增高的这些症状之外，出现脑室脑实质转移的病人还会有一些局灶性的症状和体征。大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征。如：
①常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；
②额叶的肿瘤还可表现癫痫发作，其次在顶叶的肿瘤和颞叶的肿瘤也可以表现为精神症状和癫痫的发作，甚至还有全身的震挛性的大发作和急性的局限性发作；
③感觉障碍方面的异常是顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉和对侧肢体的位置觉障碍；
④运动障碍表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪。
丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为对侧的感觉缺失和（或）刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍。
在脑实质转移中小脑转移瘤也非常常见，小脑转移瘤的临床表现为：①小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；②小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；③肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。
另外脑实质的转移还包括生命中枢——脑干的转移瘤。脑干转移瘤较为严重，大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。
对于肺癌脑膜转移的患者，临床表现常常是因为肿瘤细胞侵犯的部位不同而复杂多样，所以脑膜转移在症状上缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别，部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。
脑膜转移的主要临床表现有：
①脑实质受累和脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；
②颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；
③颅内压增高表现（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；
④如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。
总而言之，肺癌颅内转移的部位不同，肿瘤大小不同，病人出现的症状和表现各异。因此临床中要严密的观察病人的病情，进行有效的检查，才能及时的发现脑转移，做积极的治疗。
2、确诊脑转移需要做哪些辅助检查？
很大一部分患者到医院就医时已经到了中晚期或晚期，但即使是早期的患者，在初诊时也要进行一个全方面的基线检查，这里就包括头颅的检查。
对于颅内病灶的检查，最敏感也是最常用的检查就是头颅的核磁共振检查（MRI），头颅平扫的核磁，在脑转移中占了很重要的部位，且增强的核磁检查效果会更好，增强MRI对头颅的微小病灶以及水肿，还有脑膜的转移都比增强的CT要敏感很多。因此在肺癌脑转移的诊断，还有疗效评价和治疗后的随访中，头颅核磁都有着非常重要的作用，是首选的影像学检查方法。
当有些患者不适合做磁共振的情况可以选择头颅的计算机断层扫描（CT），典型脑转移瘤在增强CT上强化明显，周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义，但敏感性要比核磁差一点，可以作为一个首选的次选。
除了核磁、CT之外还有PET-CT（正电子发射计算机断层扫描）的检查，PET-CT能够评价肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织18Ｆ⁃脱氧葡萄（简称FDG）呈高摄取，所以PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，临床中可以结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。
在三大影像学检查之外，腰椎穿刺脑脊液检查也比较重要。腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如果同时在细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。除了这些之外，还有血清肿瘤标志物的检查，结合起来诊断。
对于患者的检查频率，一般情况下，患者在初诊的时候就要做一次全面的检查，之后每次在治疗两个周期的时候，要进行医疗疗效评价，这时候也要做一次全面检查，就包括头颅的检查。手术后完成辅助治疗的患者，在两年之内每个月检查一次，2-5年之内，每半年检查一次，5年以后一年检查一次。如果患者一旦出现上述的一些症状，就要及时就诊，有助于早发现早诊断早治疗。
3、针对肺癌脑转移有哪些治疗方式？非小细胞肺癌患者和小细胞肺癌脑转移患者治疗方式有哪些不同？
肺癌脑转移的治疗是在全身治疗的基础上进行脑转移的针对性治疗，针对性的治疗包括外科手术、全脑放疗，还有立体定向放疗，还有内科治疗在内的多学科综合治疗。目的就是治疗转移病灶，改善患者的症状和生活质量，在最大程度上延长患者的生存时间。
肺癌脑转移的治疗可细分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌还可分为腺癌和鳞癌，以及驱动基因阳性或阴性的部分患者。对于驱动基因阳性，尤其是EGFR敏感突变的患者，优先推荐第三代TKI，如奥希替尼、阿美替尼。特别是奥希替尼目前的研究数据非常多，FLAURA和AURA系列研究都证实了奥希替尼与一代、二代TKI相比，有更好的PFS（无进展生存期）和颅内转移的控制率。
对于驱动基因阴性以及鳞癌的患者，在临床中以化疗结合抗血管生成治疗，还有外科手术和放疗为主。外科治疗和放射治疗在什么阶段，以及采取哪种形式进行，则要根据脑内肿瘤的大小、部位，患者是否是有脑转移症状来决定。
对于初始无症状的小细胞肺癌脑转移患者，可以先行化疗，再行一个全脑的放疗。对于有症状的小细胞肺癌脑转移患者，先行全脑的放疗，当患者预期生存期大于4个月的时候，再行序贯的立体定向放射治疗，或者同步加量的调强放疗，对脑转移灶进行更高剂量的治疗。
综合来说，内科治疗中除了靶向治疗，还有抗血管生成药物的治疗，免疫治疗，以及鞘内注射。除了这些专科的治疗外，还要根据患者出现的症状，采取对症治疗。如出现头疼、恶心呕吐，需要相应的治疗来改善生活质量，当患者出现颅内高压的急症时，要积极的脱水利尿降颅压，为患者挽救生命。对症治疗中也有很多特别重要的药物，如甘露醇，糖皮质激素和抗癫痫药物，根据患者不同的情况进行组合，达到综合性的治疗。综合治疗做的好，患者的症状才能控制的好，生活质量提升，愈后也才能好。
4、肺癌发生脑转移还可以进行手术吗？
从治疗方式上来说，脑转移治疗中的外科手术，与内科治疗和放疗相比，有自己的优点，如果患者脑内的病灶可以切除，就可以迅速的缓解颅内高压的症状，而且可以消除转移灶对周围组织的刺激，并且切除肿瘤获得组织，从而明确病理诊断。如果患者可以手术，这样也就达到了局部治愈的目的。
但是脑转移患者是否可以手术也有适应征的要求，因为脑转移的患者已到晚期，手术选择要很谨慎。不仅是患者自身的身体的状况，同时对于颅内的病灶也需要做评估。如脑内单发、部位合适，容易切除，而且肿瘤或者水肿占位效应比较重，或者导致脑积水的患者，经过评估后可以手术，也可以进行手术治疗。
但有时病灶虽为单发，但肿瘤对于放疗化疗敏感的病理类型，如小细胞肺癌脑转的患者，可以不选择手术，除了以下情况：患者的转移瘤或者水肿的体积特别大，颅内失代偿，还有脑瘤卒中濒临的脑疝危及生命的时候，应该行急诊手术，但这个手术的目的不是为了完全看清患者脑部的转移瘤，而是给患者挽救生命，为了下一步的内科治疗来争取时间和空间。
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对于颅内多发的脑转移瘤，外科手术目前还有很多争议，一般认为如果肿瘤的数目≤3，手术能够完全切除，那么它和单发转移瘤患者能够取得同样满意的治疗效果；＞3个脑转移病灶时，首选全脑放疗（WBRT）或者立体定向放疗（SRT），但如果患者出现脑卒中、梗阻性脑积水等危及生命体征和症状时，也可以进行手术减压。
除了肿瘤的个数外，肿瘤大小也有要求。一般情况下肿瘤最大径＞3厘米的患者则不适合放射治疗，首选手术；如果肿瘤的最大径＜5毫米，但位于脑的深部，像丘脑和脑干的部位，首选放疗和内科治疗；当肿瘤的最大径在1~3厘米时，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估，再决定首选手术还是其他治疗。
另外对于肿瘤所处的部位，尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。
5、发生脑转移，靶向药物这么多，到底怎么选？
靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者一个重要的治疗手段，目前已经有很多研究表明EGFR-TKI对于治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者可以获得较好的客观缓解率。同时对于NSCLC脑转移的患者，不同TKI药物在颅内的缓解情况也有所不同。
EGFR-TKIs
一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，在不同研究之间药物在颅内的客观缓解率（ORR）差异较大，大约是50-80%，厄洛替尼的血脑屏障渗透率和脑脊液浓度明显高于吉非替尼。但一项回顾性研究对比了厄洛替尼和吉非替尼分别用于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者的一线治疗，结果显示，两者颅内ORR差异无统计学意义。
埃克替尼对比了全脑放射治疗，联合或不联合化疗，分别用于EGFR基因敏感NSCLC脑转移患者的Ⅲ期随机对照临床研究（BRAIN研究）结果显示，埃克替尼显著改善了伴有脑转移患者的颅内ORR和中位PFS（无进展生存期）。
第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼，目前在脑转移患者方面的研究数据比较少，阿法替尼用于EGFR敏感的突变型NSCLC脑转移的后线治疗，颅内ORR为35%，疾病控制率(DCR)是66%，同时不良反应较多。LUX-Lung7研究的脑转移患者亚组分析结果显示，阿法替尼对比吉非替尼分别用于基线伴脑转移的 EGFR基因敏感突变型NSCLC患者的总生存差异，没有统计学意义。
同样在ARCHER1050研究中没有纳入脑转移患者，所以达克替尼治疗NSCLC脑转移目前还缺乏相关的证据。
第三代的EGFR-TKIs包括了奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，在控制NSCLC脑转移方面都显示出了比较好的疗效。但动物实验的结果显示，奥希替尼在脑组织中的分布比吉菲替尼和阿法替尼更高，药物的峰浓度也就是脑组织/血浆比在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼，它分别为3.41、0.21和＜0.36。
FLAURA研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者，中位的PFS明显优于一代的EGFR-TKIs，奥希替尼是19.1个月，一代的TKI是10.9个月。在AURA3研究中，脑转移亚组患者的分析结果也显示，奥希替尼治疗EGFR T790m突变阳性的NSCLC患者的颅内中位PFS是11.7个月，对比化疗组的5.6个月，以及颅内的ORR分别是70%和31%，奥希替尼较培美曲塞联合铂类的化疗组，均明显提高了颅内脑转的患者的PFS和ORR。
基于中国非小细胞肺癌脑转移患者，还有一个APOLLP研究，这个结果显示奥希替尼对于EGFR-TKIs治疗进展后的T790m突变阳性的脑转移患者，颅内的ORR数据非常好，达到了68.8%，颅内DCR高达90.9%，因此奥希替尼目前在颅内转移中占有非常重要的地位。
奥希替尼对于脑膜转移的NSCLC患者也显示出良好的疗效，BLOOM研究结果显示，对于既往应用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗进展，且伴有脑膜转移的NSCLC患者，后续使用奥希替尼治疗的颅内ORR可达到62%，缓解时间为15.2个月。AURA系列研究的回顾性汇总分析结果显示出，对于具有EGFR T790m突变并且有脑膜转移的NSCLC患者，奥希替尼治疗的颅内ORR为55%。另外一项针对具有软脑膜转移且EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者的研究结果显示，接受奥希替尼治疗组较其他治疗组（包括其他EGFR-TKIs、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、全脑放疗等）的OS明显延长，分别是17个月和5.5个月，同时显示与是否有T790m突变无关。
阿美替尼和伏美替尼都是国产的第三代EGFR-TKIs，但目前对于脑转移患者的研究数据还不够完善，因此奥希替尼相对来说目前是EGFR阳性突变的脑转移NSCLC患者最佳的一个选择。
ALK-TKIs
ALK融合基因是非小细胞肺癌里另一个明确的治疗靶点，对于这部分患者，国内已经获批的药物包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。
阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者的Ⅲ期研究中，脑转移亚组分析结果显示，阿来替尼的颅内ORR为81%，颅内缓解持续时间(DOR)是17.3个月，较克唑替尼有了很大的改善。此外还有一项研究汇总了两项克唑替尼耐药后，再续用阿来替尼治疗的Ⅱ期研究结果显示，阿来替尼的颅内ORR达到了64%，颅内DOR为10.8个月。
另一个二代药物塞瑞替尼，ASCEND系列研究中都纳入了不同比例的脑转移患者，颅内的ORR为30%-70%。ASCEND7研究中入组的患者全部是有症状或者是进展期的脑转移或脑膜转移的ALK融合基因阳性的NSCLC患者，结果显示，无论患者之前是否接受过克唑替尼治疗或脑部放疗，塞瑞替尼均显示良好的颅内疗效，对于伴脑膜转移的NSCLC患者的颅内ORR为20%。
Ⅱ期临床研究结果显示，恩莎替尼用于克唑替尼治疗进展后的ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者，颅内的ORR达到了70%。
目前还未在国内上市的布加替尼在Ⅱ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析显示，90mg剂量组用于克唑替尼治疗后进展的脑转移患者的颅内ORR为42%，大剂量的180mg组的颅内ORR为67%。而在布加替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合阳性的NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示布加替尼组和克唑替尼的颅内ORR分别为78%和29%。
除此之外，还未在在国内上市的劳拉替尼和克唑替尼也进行了一些对比，劳拉替尼对于脑转移的患者的控制率较好，达到了82%，颅内的完全缓解(CR)达到了71%。
对于ROS1基因阳性的患者，目前我国唯一获批的药物是克唑替尼，可作为NSCLC脑转移患者的治疗选择，还有恩曲替尼，对于颅内也有一定的疗效，一些具体的研究也正在开展中。
6、肺癌发生脑转移能否提前预防？
患者在整个病程中要进行规范的治疗，除了医生的专业指导之外，病人的配合也非常重要。肺癌脑转移的患者在诊治以后，应该定期随访，并进行相应的检查。检查方法包括对患者的病史的询问，体格的检查，还有血清肿瘤标志物的检查，以及非常重要的影像学检查，检查的频率一般是治疗以后每2~3个月随访一次。如果患者在这期间病情发生变化，有症状表现，应该及时到医院就诊。因此患者要了解哪些是脑转移相关的症状和体征，如果出现了，就要到医院接受医生的诊治，根据病情的变化，采取相应的诊疗措施。
同时肺癌脑转移发生率非常高，尤其是对于非小细胞肺癌，在初次就诊时就有40~50%的病人出现脑转移。因此对于医生来说，患者在初诊时就要做相应的头颅影像学检查，如果出现一些症状和问题，要仔细的判断和甄别，采取及时有效的治疗措施。关于治疗的原则，对于不同的患者要有综合性的评估，进行个体化的治疗。
专家简介
李淼 主任医师
青海省肿瘤医院肿瘤内二科主任
肿瘤学博士 主任医师 硕士研究生导师
青海省高端创新人才千人计划拔尖人才
青海省卫生高层次骨干人才
csco青年专家委员会委员
国家二级心理咨询师
中国抗癌协会肿瘤心理学专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会委员青海省抗癌协会理事
青海省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
青海抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会副主任委员
青海省抗癌协会肉瘤专业委员会委员
青海省抗癌协会癌痛专业委员会委员
青海省医师协会肿瘤防治规范化专业委员会委员
国家卫健委《健康中国2030》肿瘤免疫诊疗规范化基层培训中心基层培训基地专家培训导师